Kì 10: Các phương pháp xử lý số liệu trong thử nghiệm lâm sàng

   

Trong thời đại y học thực chứng (EBM), khuyến cáo thực hành với các phương pháp điều trị nền tảng được dựa vào các nghiên cứu chuẩn mực, đó là các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCTs). Các thử nghiệm này là cách hiệu quả nhất để thiết lập mối quan hệ nhân quả giữa can thiệp và kêt cục. Ngẫu nhiên hóa mang lại sự so sánh khách quan giữa các nhóm vì nó kiểm soát cả các yếu tố nhiễm đã biết và chưa biết. Nếu được thực hiện chuẩn mực, ngẫu nhiên hóa giúp cân bằng về các biến tiên lượng (các biến có ảnh hưởng đến kết quả đang được nghiên cứu). Nếu hai (hoặc nhiều hơn) nhóm được cân bằng về yếu tiên lượng, thì có thể rút ra kết luận sự khác biệt trong nghiên cứu là do qua trình can thiệp tạo ra. 

Dù RCTs được coi là tiêu chuẩn vàng, nhưng chỉ riêng bước phân loại ngẫu nhiên ban đầu là không đủ để loại bỏ hoàn toàn sự thiên vị. Khi phân tích dữ liệu không chính xác có thể dẫn đến sai lệch ngay cả khi qua trình đó hợp lệ. Do đó, bước cuối cùng này đóng vai trò quan trọng trong việc bảo toàn sự toàn vẹn của quá trình ngẫu nhiên hóa.

Trong kì này, tôi xin trình bày về một số phương pháp xử lý và sự ảnh hưởng của nó tới quá trình diễn giải một RCT:

1. Intent to treat principle - Phân tích ý định điều trị.
2. Per protocol principle - Phân tích theo quy trình.
3. As treat principle - Phân tích được điều trị.
4. Modified intent to treat principle - Phân tích ITT cải tiến.

• Intent to treat principle - Phân tích ý định điều trị

Phân tích là bước cuối cùng cho ra kết quả của thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT). Chúng ta hiểu ITT như nào? Trước khi đi vào định nghĩa trừu tượng, tôi xin đưa ra ví dụ sau:

Thử nghiệm H của tôi với cỡ mẫu N = 200, sau ngẫu nhiên tôi được hai nhóm là A và B. Đối tượng nghiên cứu qua quá trình điều trị và theo dõi, dù cả hai nhóm đều có n đối tượng rút khỏi nghiên cứu, bỏ theo dõi, không tuân thủ điều trị hoặc từ nhóm A chuyển nhóm B ... Và khi phân tích, tôi chỉ quan tâm số biến cố/ tổng mẫu mỗi nhóm ban đầu. Như vậy, dù có n đối tượng như kể trên thì vẫn được đưa vào phân tích sau cùng và được phân tích theo nhóm mà họ được chọn ngẫu nhiên. 

Như vậy, định nghĩa của phân tích ITT là một phương pháp phân tích kết quả của RCTs trong đó tất cả những người tham gia được chọn ngẫu nhiên đều được đưa vào phân tích thống kê và được phân tích theo nhóm mà họ được chỉ định ban đầu, bất kể họ đã nhận được phương pháp điều trị nào (nếu có). Phương pháp này cho phép điều tra viên (hoặc người sử dụng tài liệu y tế) đưa ra kết luận chính xác (không thiên vị) về hiệu quả của can thiệp. Phương pháp này bảo tồn các lợi ích của ngẫu nhiên hóa, điều không thể giả định khi sử dụng các phương pháp phân tích khác.

Ưu điểm của phương pháp gồm:

1. Ước tính đáng tin cậy về hiệu quả điều trị thực sự bằng cách mô phỏng những thất thoát xảy ra trong 'thế giới thực' (ví dụ như việc không tuân thủ và vi phạm giao thức điều trị). Từ đó xác định được tính khả thi của phương pháp điều trị so với ước tính ban đầu.
2. Đơn giản hóa quá trình xử lý biến nhiễu.
3. Đảm bảo tính tương đồng về đặc điểm nghiên cứu.
4. Hạn chế sai sót loại I - dương tính giả.
5. Duy trì được kích thước mẫu ban đầu.
6. Khi phân tích ITT và phân tích theo quy trình (PP) cho kết quả giống nhau, độ tin cậy của thử nghiệm được tăng lên đáng kể. 

Nhược điểm của phương pháp:

1. Khi số lượng đối tượng n (đã giải thích ở trên) quá lớn sẽ dẫn tới pha loãng điều trị, dễ dẫn tới sai sót loại II - âm tính giả.
2. Đặc biệt khi n đủ lớn gây ra âm tính giả, ITT không còn phù hợp với các thử nghiệm không thua kém.

•  Per protocol - Phân tích theo quy trình

Như ví dụ về thử nghiệm H ở trên, phân tích theo quy trình (PP) được định nghĩa là cách thức phân tích chỉ bao gồm những người thực sự nhận được phương pháp can thiệp từ trước, và cỡ mẫu sau cùng chỉ gồm những người còn lại trong nhóm. PP dễ dẫn tới sai lệch đặc biệt khi quá trình bỏ trị, bỏ nghiên cứu hay bỏ theo dõi đủ lớn. Tuy nhiên, phân tích này có thể phù hợp trong các thử nghiệm không thua kém. Theo khuyến cáo hiện nay, khi ITT và PP cùng diễn giải một kết quả như nhau trong thử nghiệm không thua kém mới đủ điều kiện để áp dụng kết quả vào thực hành lâm sàng.

•  As treat - Phân tích được điều trị

Phân tích “được điều trị” phân loại những người tham gia RCTs theo phương pháp điều trị mà họ nhận được hơn là theo phương pháp điều trị mà họ được chỉ định. Điều này gây ra sự sai lệch rất lớn có thể dẫn tới biến nhiễu như nghiên cứu quan sát.

• Modified intent to treat principle - Phân tích ITT cải tiến

Phân tích này cho phép loại trừ các đối tượng ngẫu nhiên một cách hợp lý (ví dụ: những bệnh nhân được coi là không đủ điều kiện sau khi phân ngẫu nhiên hoặc một số bệnh nhân chưa bao giờ bắt đầu điều trị). Tuy nhiên, cách tiếp cận này chủ quan khi lựa chọn đầu vào dẫn đến sai lệch kết quả đầu ra - Garbage in garbage out.

Trước khi kết thúc kì này, tôi xin đưa ra 2 ví dụ minh họa về mối liên quan giữa cách phân tích và diễn giải hiệu quả điều trị. Xin hẹn gặp lại các bạn vào kì tiếp theo!

Ví dụ minh họa thứ nhất.

Giả sử hai nhóm can thiệp và nhóm đối chứng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (Kết cục tốt là 75% ở cả hai nhóm). Trong quá trình theo dõi, 1/4 kết cục không tốt xảy ra ở cả hai nhóm.

1. Phân tích ITT -> hiệu quả nghiên cứu hai nhóm là 75% -> RR là 1.
2. Phân tích PP -> hiệu quả nghiên cứu hai nhóm là 75% với nhóm chứng - 100% với nhóm can thiệp -> RR là 1,33
3. Phân tích AT -> hiệu quả của hai nhóm nhóm là 60% với nhóm chứng - 100% với nhóm can thiệp -> RR là 1,66

Như vậy, với phân tích PP và AT đã tạo ra kết quả dương tính giả - nghĩa là can thiệp hiệu quả hơn so với điều trị truyền thống.

Ví dụ minh họa thứ hai. 

Ở ví dụ này, quá trình ngẫu nhiên chia thành hai nhóm, hiệu quả điều trị ở 2 nhóm là 70/100 = 70% (30 bệnh nhân ở mỗi nhóm đều tử vong gồm 15 biến cố xảy ra ở 6 tuần trước khi can thiệp và 15 biến cố xảy sau khi can thiệp đến 1 năm theo dõi.

1. Phân tích ITT -> cả hai nhóm đều xảy ra biến cố tử vong là 30% -> RR = 1.
   
2. Phân tích PP -> biến cố tử vong ở nhóm phẫu thuật là 18% - 30% ở nhóm chứng -> RR = 0,51.
   

Như vậy, với phân tích PP đã tạo ra kết quả dương tính giả - nghĩa là phẫu thuật làm giảm nguy cơ tử vong tới 41% so với điều trị nội khoa. Đây là kết luận sẽ phải trả giá đắt nếu xảy ra trong thế giới thực vì biến cố quanh phẫu thuật và hậu phẫu là rất nặng nề.

                                                                                                                                             

Nguồn tham khảo:

1. Intent to treat - Kênh youtube Sketchy EBM

2. Understanding the Intention-to-treat Principle in Randomized Controlled Trials. Mcoy, 2017 - 10.5811/westjem.2017.8.35985

3. Intention to treat analysis. Nickson, 2020 -  https://litfl.com/intention-to-treat-analysis